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新冠病毒越来越像HIV:攻击免疫系统!

速读:

新冠病毒可感染T细胞。

新冠病毒越来越像HIV:攻击免疫系统!

South China Morning Post

T细胞在抗病毒免疫中发挥着重要作用。然而令人惊讶的是,科学家们发现T细胞竟然成了新冠病毒(SARS-CoV-2)的猎物,这难免让人想起臭名昭著的以T细胞为“食”的HIV。

SARS-CoV-2与SARS-CoV有79.5%的同源性。但SARS-CoV-2病毒感染T细胞的特性在SARS-CoV病毒中未被发现。2003年暴发的SARS病毒,只能感染携带一种称为ACE2的特定受体蛋白的细胞,而这种蛋白在T细胞中的存在感极低。那么,SARS-CoV-2又是如何感染T细胞的?SARS-CoV-2真的可以像HIV一样杀死T细胞吗?

新冠病毒可以杀死T细胞吗?

4月7日,来自上海复旦大学和纽约血液中心的研究人员共同在《细胞与分子免疫学》(Cellular & Molecular Immunology)期刊上公布了一项突破性研究——SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion——新冠病毒通过其尖峰蛋白介导的膜融合感染T淋巴细胞。这项研究可能与此前一线医生观察到的临床现象不谋而合,即SARS-CoV-2可以攻击人体免疫系统并造成类似于HIV患者的损伤。

新冠病毒越来越像HIV:攻击免疫系统!

来源:Xinling Wang, Wei Xu, Gaowei Hu,et al.SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike prot

新冠肺炎的临床表现包括肺炎、腹泻、呼吸困难和多器官衰竭。有趣的是,淋巴细胞减少作为一种诊断指标,在新冠肺炎患者中也很常见。

对此,研究人员产生了疑问——SARS-CoV-2是否能感染T细胞,导致淋巴细胞减少?

为了解答这一疑问,研究者将SARS-CoV和SARS-CoV-2进行了包装,制造了伪病毒。

伪病毒可以感染表达ACE2受体的容性细胞(293T/ACE2和Huh7细胞),但不能感染非容性细胞(HeLa细胞)(a)。用对293T/ACE2细胞具有同等感染性的伪病毒(c)感染两种实验室培育的T淋巴细胞系(MT-2和A3.01,hACE2 mRNA表达水平很低或接近于阴性,b)。结果可以看到,T细胞系对SARS-CoV-2的敏感度明显高于SARS-CoV(c)。换句话说,T淋巴细胞可能对SARS-CoV-2感染的容许性更高。同时研究评估了SARS-CoV-2进入T淋巴细胞的方式,结果表明病毒的进入可能依靠于受体依赖、S蛋白介导的膜融合(d,e),但感染可以被EK1肽抑制。从多个MT-2细胞被SARS-CoV-2活病毒感染(f),且24 h时的感染比例约为1 h时的4.6倍(f)的结果可以看出,病毒在24 h内易感性很高。

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SARS-CoV-2感染T淋巴细胞

a. 伪病毒SARS-CoV-2和SARS-CoV感染ACE2受体的容性细胞293T/ACE2和Huh7,和非容性细胞HeLa。b. T细胞中ACE2 mRNA的表达。293T/ACE2细胞作为对照。c. 伪病毒SARS-CoV-2和SARS-CoV对T淋巴细胞系的感染。d. EK1肽对伪病毒SARS-CoV-2在MT-2细胞上的抑制作用。e. SARS-CoV-2 通过S蛋白介导的细胞融合感染MT-2细胞。MT-2细胞与293T/SARS-CoV-2/EGFP细胞进行交配培养。细胞-细胞融合在光学显微镜下用荧光或可见光拍照。融合的细胞用白色箭头表示。比例尺800μm。f. 用流式细胞仪检测SARS-CoV-2 NP阳性细胞。g. SARS-CoV-2感染MT-2细胞后复制失败。细胞裂解液(上图)和上清液(下图),用RT-qPCR检测病毒基因。

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值得注意的是,为了验证SARS-CoV-2是否可以在T细胞中复制,研究者还进一步检测了感染后不同时间点的病毒基因组拷贝数,以探讨SARS-CoV-2在MT-2细胞中的复制特征。

结果显示,SARS-CoV-2在MT-2细胞中复制失败(g)。细胞裂解液中的病毒基因组拷贝数在6 h时明显高于其他时间点,但在上清液中的所有时间点始终保持稳定。这些结果表明,SARS-CoV-2可能在感染后6 h时进入MT-2细胞,但不进行复制,然后病毒RNA降解。

基于伪病毒和活病毒的感染结果,研究证明了:

①SARS-CoV-2可以感染T细胞;

②SARS-CoV-2通过受体依赖、S蛋白介导的膜融合感染T细胞;

③感染可以被EK1肽抑制

即使是在hACE2表达低的细胞上,SARS-CoV-2也有可能通过S蛋白介导了强大的感染性,这反过来也可以解释为什么SARS-CoV-2的传播率如此之高。当然,也有可能是其他受体介导SARS-CoV-2进入T细胞,例如存在于T淋巴细胞表面的CD147,最近有报道称它是SARS-CoV-2的一种新入侵途径。

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通过免疫电镜观察到的CD147和SP的定位。(A)SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞,可见SARS-CoV-2病毒(黑色箭头)。(B和C)SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞的病毒包涵体中CD147(10nm-金胶体,黄色箭头)和SP(20nm-金胶体,红色箭头)的定位。比例尺条=200nm。Wang, K. et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. Preprint at https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345 (2020).

HIV病毒的靶细胞是CD4+ T细胞,当人感染HIV后,病毒会在T细胞内复制,破坏T细胞,从而影响人体免疫功能。而SARS-CoV-2在原生T细胞中的感染和复制以及感染是否诱导T细胞凋亡等问题仍需进一步研究,这可能唤起人们对新冠肺炎致病机制和治疗干预的新思路。但基于可感染T细胞等特性,越来越难免将SARS-CoV-2与艾滋病病毒相提并论。此前,就有临床一线医生曾在新冠肺炎患者中观察到T细胞减少现象。

临床观察曾警示:新冠病毒或可攻击免疫系统

今年2月18日,第三军医大学陈永文等在medRxiv上预发表了题为“Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)”的论文。该研究发现在新冠肺炎患者中,会发生T细胞减少和衰竭。

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Bo Diao, Chenhui Wang, Yingjun Tan.Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients with C

该研究回顾性分析了2019年12月至2020年1月在中国人民解放军中部战区总医院和武汉市汉阳医院收治的522例新冠肺炎患者的临床资料,并比较了来自新冠肺炎患者和健康者的CD4+和CD8+ T细胞表面衰竭标志物PD-1和Tim-3。

结果发现,在新冠肺炎患者中,尤其是在老年患者(≥60岁)和需要ICU护理的患者中,总T细胞、CD4+和CD8+ T细胞数量显著减少,分别低于800/μL、300/μL或400/μL,与患者生存率呈负相关。

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新冠肺炎患者T细胞数量降低

A.B 健康组、非ICU患者组、ICU患者组的T细胞计数;C. 不同年龄组患者的T细胞计数;D. 不同严重程度患者T细胞计数;**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

同时,T细胞数量与血清IL-6、IL-10和TNF-α浓度呈负相关。与健康对照相比,新冠肺炎患者的T细胞衰竭标志物PD-1明显更高。随着患者症状加重,可以看到T细胞PD-1和Tim-3表达的增加,进一步证实了T细胞的衰竭。

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新冠肺炎患者细胞因子水平和相对应的T细胞计数

A.B. 患者体内细胞因子水平;C. T细胞数量与细胞因子水平的相关性;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,****P<0.0001

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新冠肺炎患者的T细胞衰竭情况

A,B. 不同组患者T细胞上的PD-1表达情况;C,D.3例患者T细胞上PD-1和TIM-3表达的动态图谱。NS:不显著,*P<0.05,**P<0.01

研究者发现,在非ICU患者中,超过70.56%的患者总T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和CD8+ T细胞减少。而在ICU组中,则有95%(19/20)的患者表现出总T细胞和CD4+T细胞下降,最重要的是,所有患者均表现出CD8+T细胞下降。

该研究证实,在新冠肺炎患者中,T细胞会减少且衰竭。除可能与新冠病毒入侵并杀死T细胞有关外,还可能与IL-10,IL-6和TNF-α等细胞因子直接介导T细胞减少有关。羟氯喹等可以抵抗细胞因子风暴的药物也在机制有效性上也得到进一步证实。

综上所述,新冠病毒可以感染T细胞,但没有观察到病毒在细胞内复制,其是否会杀死T细胞还需要进一步佐证,但临床观察显示患者免疫系统受损害已成不争事实。

进一步研究新冠病毒与T细胞等免疫细胞的关系,将对理解新冠肺炎发病机制和制定治疗干预措施至关重要。

来源: 青年医生林恩

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